martes, 11 de noviembre de 2008

Funcionamiento de tiroides - Medicina



TIROIDES ANATOMIA Y FISIOLOGIA.
La glándula tiroides se encuentra en la parte más inferior del cartílago tiroides y del cricoides y por enzima de los anillos superiores en tráquea en cuello. En forma de herradura, está constituida por dos lóbulos laterales unidos en sus polos inferiores por un istmo del que puede salir un lóbulo piramidal. 2-3
El tiroides pesa de 20 a 35 g en el adulto, pero tiende atrofiarse después de los 55 años y pesar entonces menos de 15 g. recibe riego sanguíneo rico de los pares de arterias tiroideas superior e inferior. Se calcula que por la tiroides pasan de unos 5 litros de sangre por hora, llegan a la glándula fibras nerviosas simpáticas con los nervios laríngeos superiores y con los vasos sanguíneos y recibe inervación parasimpática del nervio vago; estos nervios ejercen control vaso motor, modificando por lo tanto la liberación de hormona tiroidea, el principal control secretor es ejercido por la hormona estimulante del tiroides (TSH) de la hipófisis anterior. 2-3
La tiroides es una glándula endocrina constituida por miles de folículos, vesículas cuya pared es formada por una capa de células denominadas tirocitos que rodean una cavidad donde se almacena una sustancia amorfa, el coloide tiroideo. Este está compuesto principalmente por una proteína, la tiroglobulina (Tg); el coloide es el principal reservorio de yodo. 2-3
Los tirocitos son células encargadas de la biosíntesis de las hormonas tiroideas, están constituidos por una membrana basal en contacto con el tejido conectivo, vasos sanguíneos y linfáticos y una membrana apical con microvellosidades en íntimo contacto con el coloide tiroideo. Estas células poseen la capacidad de captar y concentrar yodo y así mismo de sintetizar y liberar hormonas al torrente circulatorio.2-3
Las hormonas tiroideas son derivados del aminoácido tirosina son dímeros de tirosina que están yodados en 4 posiciones, pese a que son bastante hidrosolubles circulan unidos a proteínas transportadoras, también atraviesan la membrana por difusión o a través de transportadores. Al igual que las hormonas esteroidales se unen a receptores dentro de la celula que actúan como factores de transcripción, estimulando la transcripción de genes relacionados en el control del metabolismo basal. 3



Regulación hormonal de la función tiroidea:
El hipotálamo ejerce en forma indirecta, un control regulatorio positivo sobre la función tiroidea a través del estimulo de liberación y síntesis de hormona estimulante de tiroides (TSH). Dicho control es mediado por un factor liberador de TSH (TRH), tripeptido sintetizado en neuronas hipotalámicas y volcado al sistema porta hipofisario.2
La TSH se sintetiza en el tirotropo (célula basofila) de la hipófisis anterior y es la principal responsable del control tiroideo normal, la TRH hipotalámica estimula la producción de TSH, la cual estimula la secreción de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) de la glándula tiroides para controlar el metabolismo basal y el gasto cardiaco, a su vez la TRH es capaz de estimular indirectamente la secreción de prolactina, junto con el control por inhibición que ejerce la dopamina para que la prolactina controle la producción de leche. 2
El TRH, está presente en el hipotálamo, cerebro, medula espinal y otros tejidos donde ejerce efectos neuromoduladores y paracrinos; también modula la síntesis de otras hormonas adenohipofisiarias, posee una vida media plasmática corta y luego de una exposición crónica tiene capacidad de reducir el número de sus propios receptores. El TRH induce la expresión del gen que codifica la subunidad TSH-beta y la liberación del TSH al torrente circulatorio, así mismo influencia la actividad biológica de TSH, ya que regula el procesamiento postranscripcional de los oligosacaridos de TSH. Estas acciones las ejerce a través de su unión a receptores específicos de membrana, estimulando a la fosfolipasa C (PLC). Las hormonas tiroideas modulan el número de receptores para TRH en el tirotropo y disminuyen la expresión del RNA mensajero (RNAm) de TRH en las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo. 4
Aunque la tiroides tiene cierto grado de autonomía funcional, es la TSH la principal responsable de las funciones diferenciadas y del crecimiento celular. La TSH se une en forma monovalente al receptor de membrana del tirocito por atracción de cargas, el receptor de TSH forma parte de la gran familia de receptores acoplados a la proteína G; se caracteriza por la presencia de un gran dominio extracelular que contiene la porción N-terminal, un dominio transmembrana con siete segmentos que configuran 3 asas intracelulares y 3 asas extracelulares y una cola intracelular con la región COOH-terminal. El dominio extracelular es el responsable de la unión al ligando y el intracelular permite la interacción con la proteína G y la activación de segundos mensajeros, la unión de TSH a su receptor activa tanto al sistema de adenilatociclasa (AC) como al de la fosfolipasa C (PLC). 4

A. activación de adenilatociclasa:
La unión de TSH a su receptor, induce un cambio en la conformación en el sitio de unión extracelular. Este cambio de la conformación se transfiere por la membrana plasmática y provoca un cambio en la conformación de las asas citoplasmicas del receptor, lo que a su vez aumenta la afinidad del receptor por una proteína G que es un heterotrimero con una subunidad alfa, beta y gama, la subunidad alfa tiene afinidad por GTP y también puede degradarlo (actividad GTPasa) presente en la superficie citoplasmica de la membrana plasmática. La interacción con el receptor activa la subunidad alfa, con lo que se libera GDP y se une una molécula de GTP, la subunidad alfa pierde afinidad por beta-gamma y se acopla a la proteína efectora, la adenilciclasa (AD) activándola para atraer ATP del citoplasma y convertirlo en AMPc, como la proteína G tiene actividad GTPasa, degrada el GTP en GDP terminando con la señal. La concentración de AMPc en el citoplasma hace que este pueda unirse a un sitio regulador de una proteinkinasa específica, denominada proteína kinasa A (PKA). Toda proteína kinasa A en su forma inactiva es un heterotetramero formado por dos subunidades reguladoras ® y dos catalíticas ©. En condiciones normales las subunidades reguladoras inhiben la actividad catalítica de la enzima. La unión de AMPc a la subunidad regulatoria provoca la activación de la PKA y la liberación de las subunidades catalíticas activas. Esta proteína kinasa se traslada al núcleo allí inicia una cascada de fosforilaciones de un factor de transcripción denominado CREB, que se une a su elemento CRE (elementos que responden al AMPc) en los genes regulados por AMPc. Pero en el 4
Caso de los genes tiroideos tiroglobulina (Tg), tiroperoxidasa (TPO), y el transportador de yodo (NIS) no se han descrito elementos CRE, solo en el caso de TSH-R. Lo que se ha descrito es que TSH a través del AMPc regula la expresión de los genes factor de transcripción tiroideo 1 -2 (TTF-1, TTF-2) y Pax 8, siendo estos tres factores de transcripción los que regulan la expresión de los genes tiroideos anterior mencionados (Tg, TPO y NIS). El factor de transcripción CREB fosforilado (CREB-P) se une al ADN en sitios específicos denominados amplificadores regulados por AMPc, activando la transcripción de los genes que codifican la hormona somatostatina (hormona inhibidora de la hormona del crecimiento. 4-7

B. activación de la fosfolipasa C:
La vía de los fosfolipidos de membrana o de la fosfolipasa C (PLC), se activa en forma lenta y a mayores concentraciones de TSH. El acople de TSH al receptor induce cambio conformacional y activa la proteína G heterotrimerica, que a su vez activa al efector fosfolipasa C-beta específica para fosfatidilinositol (PLC-beta), se sitúa en la superficie interna de la membrana, unida por la interacción entre su dominio PH y una fosfoinositida incrustada en la bicapa. PLC-beta cataliza una reacción que separa PIP2 en dos moléculas, inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) dos segundos mensajeros en la señalización celular. 4

A. Diacilglicerol:
Permanece en la membrana plasmática y activa a la cinasa de proteína C (PKC), que fosforila residuos de serina y treonina en una gran variedad de proteínas blanco. La PKC tiene varias funciones importantes en el crecimiento y diferenciación celulares, el metabolismo celular y la activación de la transcripción, en el tejido tiroideo su reacción es la secreción de calcitonina. 4

B. Inositol trifosfato:
IP3 se difunde hacia el citosol donde se une con un receptor IP3 y un canal de calcio en la membrana del retículo endoplasmico liso. La unión de IP3 con su receptor produce la liberación de iones de calcio hacia el citosol, los iones de calcio también puedan considerarse como mensajeros intracelular por su unión a varias moléculas blanco. A través de ésta vía se estimula el crecimiento celular. 4

Química y biosíntesis de las hormonas tiroideas.

Las hormonas tiroideas son derivados yodados del aminoácido tirosina y las únicas hormonas entre los vertebrados que contienen yodo en su molécula, el yodo factor limitante para su biosíntesis es aportado por la alimentación, y es indispensable para un correcto desarrollo y funcionamiento de la tiroides. 2
Los tirocitos captan el yodo en la membrana basal por medio de un transporte activo contra un gradiente electroquímico. Dicho transporte es efectuado por medio de un transportador perteneciente a la familia de Sodio/Glucosa denominado Sodio Ioduro Simporte (NIS). La expresión de NIS esta inducida por la hormona tiroestimulante (TSH) vía principalmente AMPc. El gradiente iónico que servirá como fuerza de impulso será generado por una ATPasa Na+/K+ dependiente. La concentración de yodo dentro de la tiroides puede llegar a ser 20 - 40 veces mayor que en el plasma, en la membrana apical de la célula tiroidea el yoduro es translocado al coloide en forma pasiva y es oxidado a yodo; esta reacción es catalizada por una enzima de tipo peroxidasa y se incorporara a una proteína de almacenamiento muy especializada, la tiroglobulina (Tg) que se presenta bajo forma de un agregado coloidal dentro de los acinos de la glándula. Esta sustancia está formada por 4 cadenas polipeptidicas, y posee en total cerca de 5000 ácidos aminados. Su peso molecular es de 670000 (KD) y contiene 10 por 10 de carbohidratos. 3 por 100 de su peso está formado por unas 115 moléculas de tirosilo, de los cuales 10 por 100 solamente se encuentran yodados. Si se hidroliza la totalidad de la molécula, solo se obtiene de una a tres moléculas de tironinas (T3 o T4). La yodación afecta los grupos tirosilo ya presentes en la tiroglobulina, no se sabe con exactitud si la yodación tiene lugar antes o después del acoplamiento del tirosilo a la proteína. Siendo tan corto el numero de tirosinas yodadas en cada molécula de tiroglobulina, es probable que esta ultima representa una prohormona, en el mismo sentido que la proinsulina, es un precursor de la insulina; o sea la estructura terciara de la tiroglobulina seria tal que favorecería el acoplamiento de algunos grupos tirosilo que ocuparían focos especialmente favorables para la yodación. 2-6-7
La tiroglobulina es atacada por una proteasa liberándose monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT), los cuales son precursores de las hormonas tiroideas. 2
La tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) difieren solamente en que la primera tiene cuatro átomos de yodo en su molécula y la segunda tiene tres átomos, se forman por la yodación de los radicales tirosina de una proteína y la producción de monoyodotirosina y diyodotirosina dentro de las moléculas de tiroglobulina (Tg). Estas tirosinas yodadas son fisiológicamente inertes en sí mismas. Pero cuando dos moléculas de diyodotirosina se unen se produce tiroxina (T4) y la unión de una molécula de moyodotironina y una de diyodotironina origina triyodotironina (T3). Cualquier radical no enlazado con otro es destruido por una desyodasa especifica, de modo que su yodo se conserva para emplearse más adelante; tiroxina y triyodotironina son liberadas de su almacenamiento dentro de la molécula de tiroglobulina por actividad enzimática para que entren al torrente sanguíneo, ya en ella se unen a las proteínas plasmáticas, fundamentalmente a una inter-alfa-globulina, la globulina de enlace de la tiroxina (TBG), transtiretina (TTR) y en menor proporción, a una prealbumina, se unen por enlaces no covalentes, existe mayor afinidad de TBG por tiroxina que por triyodotironina, lo que posiblemente explique la mayor velocidad de acción de T3. Mas o menos al entrar a las células del organismo las hormonas pierden su yodo, que así liberado entra de nuevo a la sangre para ser captado por el tiroides o excretado en orina según el grado de actividad tiroidea existente. 2-6-7



1 comentario:

beatricy rivera dijo...

Que buen articulo ojala sigan poniendo mas asi muy instructivo.